目前，肺癌是全球发病率和死亡率均排名第一的癌症，已连续十年位居全球癌症死亡率首位。早期肺癌多无明显症状，临床上多数患者出现症状就诊时已属晚期，晚期肺癌患者整体5年生存率在20%左右[1]。 晚期肺癌的临床标准疗法包括化疗、放疗和靶向治疗，免疫检查点抑制剂相关免疫治疗也有应用。然而，随着对肺癌免疫机制的不断了解，全球的科学家们也开发了多种免疫疗法。NK细胞疗法作为人体免疫系统的“天然杀手”，NK细胞无需预先致敏，便能快速识别并杀伤肿瘤细胞，其在肿瘤治疗中展现出独特价值。近年来，基于NK细胞的肿瘤免疫治疗迎来了爆发式发展。从单药治疗到联合疗法，NK细胞疗法凭借其低毒副作用、可规模化生产等优势，已成为免疫治疗创新的核心领域。 01 仅3个周期CAR-NK细胞治疗，69岁晚期肺癌患者病情显著好转！ 国际医学杂志Cell Transplantation曾报道一则典型病例[2]：针对经多线治疗进展的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，采用CAR-NK细胞疗法仅3个周期后，患者胸腔积液显著减少，淋巴结体积缩小，展现出明确的抗肿瘤活性。 患者为69岁女性，确诊晚期非小细胞肺癌且已发生脑转移。基因检测结果显示，其携带EGFR19号外显子缺失和T790M突变，同时肺组织中的PD-L1表达≥1%。根据基因检测结果，她是可以从EGFR靶向治疗中获益的，然而患者接受了EGFR靶向药13个月后，肿瘤进展态势依旧未得到有效遏制。在经历多种治疗手段后，患者病情依旧不容乐观，考虑到化疗可能带来的严重副作用，患者拒绝接受化疗，转而选择参与CAR-NK细胞疗法临床试验。治疗过程中，CAR-NK细胞以每周2次的频次回输。 经过3个周期的CAR-NK细胞治疗后，影像学检查显示，患者部分病灶趋于稳定，胸腔积液显著减少，深度从46.23毫米减少到33.59毫米，肿大的淋巴结也明显缩小，提示肿瘤达到部分缓解状态。不过，治疗期间患者出现了高热、咯血等细胞因子释放综合征相关症状，经过及时有效的对症处理，症状得以好转，未对后续治疗造成严重影响。 图：患者接受CAR-NK细胞治疗后胸水减少 图源：journals.sagepub.com 02 NK细胞治疗晚期肺鳞癌，无进展生存率达到80%！ 相比于肺腺癌，肺鳞癌中可用于靶向治疗的驱动基因相对较少。目前只有少数靶点有相关靶向药物，但这些靶点在肺鳞癌中的突变率相对较低，导致大部分肺鳞癌患者无法从现有靶向治疗中获益。因此，更需要一些新型治疗方式来提升肺鳞癌患者的治疗机会。 德国临床专家曾发表了一项CAR-NK细胞治疗晚期肺鳞癌的临床研究结果[3]。该研究纳入了16例经组织学证实的、不能手术的III期鳞状细胞肺癌接受NK细胞治疗。结果显示这些患者NK细胞治疗耐受性良好，没有发生与药物相关的严重不良事件。治疗效果上，NK细胞治疗组一年的无进展生存率达到了80%，对照组仅为25%。并且，接受NK细胞治疗的患者中有一例完全缓解，肺部肿瘤100%消失。 在这项II期试验中，结果表明与仅接受标准放化疗的患者相比，接受NK细胞治疗的患者的无进展生存期有所提高。 接受NK细胞治疗后肺部病灶完全消失的肺癌患者 图源：aacrjournals.org 结 语 NK细胞疗法作为肿瘤免疫细胞治疗的主力之一，在肺癌的治疗中具有重要的应用前景，未来NK细胞治疗还可以与现有标准治疗方案联合，一起为肺癌患者治疗提供更优的治疗方式。例如NK细胞治疗与化疗、放疗联合应用，提高患者的机体免疫力，减少不良反应；NK细胞治疗联合靶向治疗，对于存在特定基因突变的肺癌患者，靶向治疗药物能够精准地作用于肿瘤细胞的特定靶点，NK细胞治疗可通过识别和杀伤靶向治疗后残留的肿瘤细胞，以及对靶向治疗耐药的肿瘤细胞，与靶向治疗起到协同作用，提高治疗效果。